1. Что такое фотодинамическая терапия?

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки. Механизм действия ФДТ представляется следующим образом: молекула фотосенсибилизатора, поглотив квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические реакции двух типов.

При первом типе реакций происходит взаимодействие непосредственно с молекулами биологического субстрата, что в конечном итоге приводит к образованию свободных радикалов. Во втором типе реакций происходит взаимодействие возбужденного фотосенсибилизатора с молекулой кислорода с образованием синглетного кислорода, который является цитотоксическим для живых клеток, благодаря своему свойству сильного окислителя биомолекул.

ФДТ довольно быстро нашла свое место в онкологии и оказалась полезной в лечении больных раком различных стадий и локализаций.

2. Каковы преимущества и перспективы применения метода ФДТ в лечении рака?

Для этого следует, прежде всего, оценить распространенность этой патологии и масштабы экономического ущерба от злокачественных новообразований.

Негативное психогенное влияние рака ощущают все живущие на земле. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2001 г. в мире выявлено более 10 млн. новых случаев рака и более 6 млн. смертей от рака. Лидирующими локализациями рака в мире являются рак желудочно-кишечного тракта (рак желудка, пищевода, толстой и прямой кишок) и рак легкого. Вместе рак желудочно-кишечного тракта и рак легкого составляют 47 % среди 10 наиболее частых локализаций рака и 42 % всех смертельных исходов от рака в мире.

Экономический ущерб от рака очень велик. По данным Национального института здоровья только в США в 2001 г. он составил до 180,2 миллиардов долларов.

Экономическую эффективность применения ФДТ проще всего и нагляднее всего рассматривать на примере наиболее распространенных опухолей, с одной стороны, и с учетом тех локализаций, которые доступны, с другой. Если при раке желудка и раке легкого выявление опухолей в начальной стадии (когда ФДТ оказывается наиболее эффективной) – относительно редкое явление, и поэтому вклад ФДТ при всех ее достоинствах в экономическом отношении невелик, то при раке кожи имеется совершенно другая, более благоприятная ситуация.

Доля злокачественных опухолей кожи среди новообразований, подвергнутых ФДТ, составляет 65 – 70 % как в России, так и за рубежом, а лечебная эффективность достигает 100 %.

Если учесть возможности ФДТ при раке кожи (однократность сеанса в амбулаторных условиях) и сравнить их с затратами при традиционно применяемой близкофокусной рентгенотерапии, длящейся 2 – 3 недели, то станет очевидным, что ФДТ отличается значительной экономической эффективностью.

Аналогичная ситуация имеется и при других наружных локализациях злокачественных новообразований. Сюда относятся рецидивы и внутрикожные метастазы рака молочной железы, первичные опухоли и многочисленные (до 60 – 70 %) рецидивы рака языка, слизистой полости рта, нижней губы, внутрикожные метастазы меланомы и других опухолей.

Неоценимой как в клиническом, так и в экономическом аспектах оказалось применение ФДТ с использованием эндоскопической техники для восстановления просвета пищевода, трахеи, крупных бронхов при их сужении раковой опухолью и для лечения злокачественных новообразований других внутренних органов, в том числе с локализацией опухоли в таких труднодоступных областях как панкреатодуоденальная зона и общий желчный проток.

Таким образом, ФДТ имеет следующие преимущества:

• ФДТ применяется, когда хирургическая операция невозможна из-за тяжелых сопутствующих заболеваний или распространенности опухоли. ФДТ избирательно разрушает раковые клетки и не повреждает нормальные здоровые ткани. Благодаря этому, после ФДТ, когда опухоль разрушена, нормальные клетки при своем размножении заполняют обнажившийся при разрушении каркас органа. Это особенно важно при ФДТ тонкостенных и трубчатых органов (желудок, толстая кишка, пищевод, трахея, бронхи, мочевой пузырь), так как предохраняет от образования сквозного дефекта и прободения стенки органа. Следовательно, если у пациента имеется злокачественная опухоль, которую нельзя удалить хирургически, ФДТ еще может быть применена для лечения таких опухолей.
• ФДТ селективна. Фотосенсибилизатор избирательно накапливается в опухоли и почти не задерживается в окружающих опухоль нормальных тканях. Благодаря этому, в процессе ФДТ при локальном облучении красным светом избирательно (селективно) повреждается раковая опухоль, и не повреждаются окружающие ткани.
• ФДТ позволяет избежать системного (общего) воздействия на организм человека, наблюдаемого, например, при химиотерапии опухолей. Лечение происходит только в том месте, куда направлен свет, следовательно, организм больного не подвергается нежелательному общему воздействию и таким образом удается избежать всех побочных эффектов химиотерапии (тошнота, рвота, стоматит, выпадение волос, угнетение кроветворения и т.д.).
• ФДТ имеет низкую стоимость. Для большинства больных ФДТ – это неинвазивный или минимально инвазивный, щадящий, локальный, недорогой метод лечения многих разновидностей злокачественных опухолей (первичных, рецидивных, метастатических).

Министерством здравоохранения Российской Федерации проведен анализ результатов применения ФДТ в Москве при лечении злокачественных новообразований кожи, молочной железы, слизистой оболочки полости рта, языка, нижней губы, гортани, легкого, пищевода, желудка, мочевого пузыря, прямой кишки и других локализаций. В течение 1992 – 2001 гг. было подвергнуто лечению методом ФДТ свыше 1600 опухолевых узлов у 408 пациентов. Большинство больных ранее лечилось традиционными методами. Эти больные были пролечены методом ФДТ по поводу рецидивов и внутрикожных метастазов рака после хирургического, лучевого или комбинированного лечения. Часть больных ранее не получала лечения из-за тяжелой возрастной и сопутствующей патологии. И наконец, части больных проведена паллиативная ФДТ при распространенных обтурирующих раках пищевода, кардиального отдела желудка, трахеи, крупных бронхов, толстой кишки с целью реканализации стенозированного органа и улучшения качества жизни.

К настоящему времени накоплены данные динамического наблюдения в сроки от 2 месяцев до 9 лет. Положительный эффект ФДТ был отмечен у 94,4 % больных, включая полную резорбцию опухолей в 56,2 % и частичную – в 38,2 % случаев.

На данный момент этот новый перспективный метод лечения злокачественных новообразований с успехом используется в России, разрабатываются новые фотосенсибилизаторы и источники света для ФДТ и флюоресцентной диагностики опухолей.

3. Каковы основные проблемы развития ФДТ на современном этапе?

Одной из основных проблем развития ФДТ является повышение селективности накопления фотосенсибилизатора в опухоли, так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

Основное ограничение метода ФДТ – глубина действия лазерного излучения. Используемые в клинике фотосенсибилизаторы имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 620 – 690 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне незначительна и составляет несколько миллиметров. Известно, что максимальная проницаемость тканей находится в дальней красной и ближней ИК области 750 – 1500 нм и соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров. Создание и внедрение фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в этой области спектра, могло бы существенно расширить сферу применения ФДТ.

В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. Со временем, как это принято в химиотерапии опухолей, будет создан банк препаратов адресного спектра применения, адаптированных к определенным нозологическим и гистологическим формам рака.

4. Можно ли сформулировать основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору?

Да, можно. Прежде всего это:

• низкая темновая токсичность в терапевтических дозах;
• высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение фотосенсибилизатора из кожи и эпителиальной ткани;
• сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК диапазоны);
• оптимум между величинами квантового выхода флюоресценции и квантового выхода интерконверсии, второй из которых определяет способность фотосенсибилизатора к генерации синглетного кислорода (в то же время, способность фотосенсибилизатора флюоресцировать обуславливает его диагностические возможности и облегчает контроль накопления и выведения его из тканей);
• высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in vivo;
• доступность получения или синтеза, однородный химический состав;
• хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях;
• стабильность при световом воздействии и хранении.

5. Расскажите, пожалуйста, об эффективности применения фотосенсибилизаторов на основе производных хлоринового ряда.

Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей E.Snyder (США) в 1942 г. При пероральном или внутривенном применении хлориновых смесей, в основном содержащих хлорин р6, были отмечены низкая токсичность, гипотензивное, антисклеротическое, спазмолитическое, обезболивающее, противоревматоидное действие. При пероральном применении в дозах 1 г в день в течение 30 дней улучшались показатели биохимии крови, в частности, в 1,5 – 2 раза снижался уровень холестерина в крови. Это послужило показанием к использованию водорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, ревматоидного артрита.

Первое упоминание об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ касается производных феофорбида А, которые относятся к хлоринам. Некоторые из них были запатентованы в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ в 1984 г. в Японии.

В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ было заявлено в 1986 г., когда группа авторов из США (J.Bommer, Z.Sveida, B.Burnham), исходя из оценки перспективности свойств хлорина е6, сообщила о результатах своего поиска фотосенсибилизатора, удовлетворяющего важнейшим требованиям ФДТ, а именно хорошей туморотропности и интенсивному поглощению в длинноволновой красной области спектра. Выбор был остановлен на моно-L-аспартил хлорине е6 (MACE), который в настоящий момент находится на завершающей стадии клинических испытаний в Японии. Одновременно в США (для японской компании Nippon Petrochemicals Company) J.Bommer и B.Burnham заявили для патентования ряд функционализированных производных хлорина е6 и бактериофеофорбида А.

В 1994 – 2001 гг. в России были проведены систематические исследования тетрапиррольных макроциклов хлоринового ряда (производных хлорофилла А) с целью выявления структурно-функциональных закономерностей накопления фотосенсибилизаторов в опухоли, повышения терапевтического отношения и создания на их основе лекарственных субстанций и форм. В этот же период была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин е6. В результате были созданы фотосенсибилизаторы второго поколения – Радахлорин (Radachlorin) и Фотодитазин (Photoditazine, или Fotoditazin™).

Препараты представляют собой, соответственно, 0,35 % и 0,50 % растворы для внутривенного введения и содержат композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы (с гидрированным кольцом D), основной из которых (80 – 90 %) – хлорин е6. Радахлорин и Фотодитазин способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны в диапазоне 654 – 670 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света до 7 мм.

Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода – одного из основных токсических агентов, образующихся под действием света при проведении ФДТ. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флюоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Для этого препараты возбуждают в любой из полос – 406, 506, 536, 608, 662 нм и регистрируют интенсивную флюоресценцию при 668 нм. Для Радахлорина и Фотодитазина характерны высокая водорастворимость и хорошая стойкость при хранении. Хранение препаратов в темноте при температуре 4 – 8°С не меняет их свойств в течение полутора лет.

Общие токсические свойства при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм оказываются лучше, чем у порфириновых олигомеров (Фотофрин II, Фотогем) или сульфированных фталоцианинов (Фотосенс), а скорости выведения препаратов из организма не сравнимы: Фотофрин II, Фотогем и Фотосенс сохраняются в организме на период более трёх месяцев против 1 – 2-х суток у водорастворимых хлориновых фотосенсибилизаторов.

Свойства Радахлорина и Фотодитазина позволяют радикально изменить саму технологию ФДТ в онкологической клинике, поскольку можно исключить этап продолжительного стационарного лечения, заменив его однодневным стационаром или даже амбулаторным лечением. Оптимальным временем для облучения опухолей лазерным излучением в клинике можно считать 2-часовую точку (при внутривенном введении).