1. Что такое фотодинамическая терапия?
2. Каковы преимущества и перспективы применения метода ФДТ в лечении рака?
3. Каковы основные проблемы развития ФДТ на современном этапе?
4. Можно ли сформулировать основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору?
5. Расскажите, пожалуйста, об эффективности применения фотосенсибилизаторов на основе производных хлоринового ряда.


1. Что такое фотодинамическая терапия?

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки. Механизм действия ФДТ представляется следующим образом: молекула фотосенсибилизатора, поглотив квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические реакции двух типов.

При первом типе реакций происходит взаимодействие непосредственно с молекулами биологического субстрата, что в конечном итоге приводит к образованию свободных радикалов. Во втором типе реакций происходит взаимодействие возбужденного фотосенсибилизатора с молекулой кислорода с образованием синглетного кислорода, который является цитотоксическим для живых клеток, благодаря своему свойству сильного окислителя биомолекул. ФДТ довольно быстро нашла свое место в онкологии и оказалась полезной в лечении больных раком различных стадий и локализаций.
[наверх]

2. Каковы преимущества и перспективы применения метода ФДТ в лечении рака?

Для этого следует, прежде всего, оценить распространенность этой патологии и масштабы экономического ущерба от злокачественных новообразований.
Негативное психогенное влияние рака ощущают все живущие на земле. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2001 г. в мире выявлено более 10 млн. новых случаев рака и более 6 млн. смертей от рака. Лидирующими локализациями рака в мире являются рак желудочно-кишечного тракта (рак желудка, пищевода, толстой и прямой кишок) и рак легкого. Вместе рак желудочно-кишечного тракта и рак легкого составляют 47% среди 10 наиболее частых локализаций рака и 42% всех смертельных исходов от рака в мире.

Экономический ущерб от рака очень велик. По данным Национального института здоровья только в США в 2001 г. он составил до 180,2 миллиардов долларов.
Экономическую эффективность применения ФДТ проще всего и нагляднее всего рассматривать на примере наиболее распространенных опухолей, с одной стороны, и с учетом тех локализаций, которые доступны, с другой. Если при раке желудка и раке легкого выявление опухолей в начальной стадии (когда ФДТ оказывается наиболее эффективной) - относительно редкое явление, и поэтому вклад ФДТ при всех ее достоинствах в экономическом отношении невелик, то при раке кожи имеется совершенно другая, более благоприятная ситуация.

Доля злокачественных опухолей кожи среди новообразований, подвергнутых ФДТ, составляет 65-70% как в России, так и за рубежом, а лечебная эффективность достигает 100%.
Если учесть возможности ФДТ при раке кожи (однократность сеанса в амбулаторных условиях) и сравнить их с затратами при традиционно применяемой близкофокусной рентгенотерапии, длящейся 2-3 недели, то станет очевидным, что ФДТ отличается значительной экономической эффективностью.

Аналогичная ситуация имеется и при других наружных локализациях злокачественных новообразований. Сюда относятся рецидивы и внутрикожные метастазы рака молочной железы, первичные опухоли и многочисленные (до 60-70%) рецидивы рака языка, слизистой полости рта, нижней губы, внутрикожные метастазы меланомы и других опухолей.

Неоценимой как в клиническом, так и в экономическом аспектах оказалось применение ФДТ с использованием эндоскопической техники для восстановления просвета пищевода, трахеи, крупных бронхов при их сужении раковой опухолью и для лечения злокачественных новообразований других внутренних органов, в том числе с локализацией опухоли в таких труднодоступных областях как панкреатодуоденальная зона и общий желчный проток.

Таким образом, ФДТ имеет следующие преимущества:

• ФДТ применяется, когда хирургическая операция невозможна из-за тяжелых сопутствующих заболеваний или распространенности опухоли. ФДТ избирательно разрушает раковые клетки и не повреждает нормальные здоровые ткани. Благодаря этому, после ФДТ, когда опухоль разрушена, нормальные клетки при своем размножении заполняют обнажившийся при разрушении каркас органа. Это особенно важно при ФДТ тонкостенных и трубчатых органов (желудок, толстая кишка, пищевод, трахея, бронхи, мочевой пузырь), т.к. предохраняет от образования сквозного дефекта и прободения стенки органа. Следовательно, если у пациента имеется злокачественная опухоль, которую нельзя удалить хирургически, ФДТ еще может быть применена для лечения таких опухолей.
• ФДТ селективна. Фотосенсибилизатор избирательно накапливается в опухоли и почти не задерживается в окружающих опухоль нормальных тканях. Благодаря этому, в процессе ФДТ при локальном облучении красным светом избирательно (селективно) повреждается раковая опухоль, и не повреждаются окружающие ткани.
• ФДТ позволяет избежать системного (общего) воздействия на организм человека, наблюдаемого, например, при химиотерапии опухолей. Лечение происходит только в том месте, куда направлен свет, следовательно, организм больного не подвергается нежелательному общему воздействию и таким образом удается избежать всех побочных эффектов химиотерапии (тошнота, рвота, стоматит, выпадение волос, угнетение кроветворения и т.д.).
• ФДТ имеет низкую стоимость. Для большинства больных ФДТ - это неинвазивный или минимально инвазивный, щадящий, локальный, недорогой метод лечения многих разновидностей злокачественных опухолей (первичных, рецидивных, метастатических).

Министерством здравоохранения Российской Федерации проведен анализ результатов применения ФДТ в Москве при лечении злокачественных новообразований кожи, молочной железы, слизистой оболочки полости рта, языка, нижней губы, гортани, легкого, пищевода, желудка, мочевого пузыря, прямой кишки и других локализаций.

В течение 1992 - 2001 гг. было подвергнуто лечению методом ФДТ свыше 1600 опухолевых узлов у 408 пациентов. Большинство больных ранее лечилось традиционными методами. Эти больные были пролечены методом ФДТ по поводу рецидивов и внутрикожных метастазов рака после хирургического, лучевого или комбинированного лечения. Часть больных ранее не получала лечения из-за тяжелой возрастной и сопутствующей патологии. И наконец, части больных проведена паллиативная ФДТ при распространенных обтурирующих раках пищевода, кардиального отдела желудка, трахеи, крупных бронхов, толстой кишки с целью реканализации стенозированного органа и улучшения качества жизни.

К настоящему времени накоплены данные динамического наблюдения в сроки от 2 месяцев до 9 лет. Положительный эффект ФДТ был отмечен у 94,4% больных, включая полную резорбцию опухолей в 56,2% и частичную - в 38,2% случаев.
На данный момент этот новый перспективный метод лечения злокачественных новообразований с успехом используется в России, разрабатываются новые фотосенсибилизаторы и источники света для ФДТ и флюоресцентной диагностики опухолей.
[наверх]

3. Каковы основные проблемы развития ФДТ на современном этапе?

Одной из основных проблем развития ФДТ является повышение селективности накопления фотосенсибилизатора в опухоли, так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

Основное ограничение метода ФДТ - глубина действия лазерного излучения. Используемые в клинике фотосенсибилизаторы имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 620 - 690 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне незначительна и составляет несколько миллиметров. Известно, что максимальная проницаемость тканей находится в дальней красной и ближней ИК области 750 - 1500 нм и соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров. Создание и внедрение фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в этой области спектра, могло бы существенно расширить сферу применения ФДТ.

В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. Со временем, как это принято в химиотерапии опухолей, будет создан банк препаратов адресного спектра применения, адаптированных к определенным нозологическим и гистологическим формам рака.
[наверх]

4. Можно ли сформулировать основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору?

Да, можно. Прежде всего это:

• низкая темновая и световая токсичность в терапевтических дозах;
• высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение фотосенсибилизатора из кожи и эпителиальной ткани;
• сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК диапазоны);
• оптимум между величинами квантового выхода флюоресценции и квантового выхода интерконверсии, второй из которых определяет способность фотосенсибилизатора к генерации синглетного кислорода (в то же время, способность фотосенсибилизатора флюоресцировать обуславливает его диагностические возможности и облегчает контроль накопления и выведения его из тканей);
• высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in vivo;
• доступность получения или синтеза, однородный химический состав;
• хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях;
• стабильность при световом воздействии и хранении.
  [наверх]
  
  

5. Расскажите, пожалуйста, об эффективности применения фотосенсибилизаторов на основе производных хлоринового ряда.

Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей E.Snyder (США) в 1942 г. При пероральном или внутривенном применении хлориновых смесей, в основном с одержащих хлорин р6, были отмечены низкая токсичность, гипотензивное, антисклеротическое, спазмолитическое, обезболивающее, противоревматоидное действие. При пероральном применении в дозах 1 г в день в течение 30 дней улучшались показатели биохимии крови, в частности, в 1,5-2 раза снижался уровень холестерина в крови. Это послужило показанием к использованию водорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, ревматоидного артрита.

Первое упоминание об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ касается производных феофорбида А, которые относятся к хлоринам. Некоторые из них были запатентованы в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ в 1984 г. в Японии.

В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ было заявлено в 1986 г., когда группа авторов из США (J.Bommer, Z.Sveida, B.Burnhem), исходя из оценки перспективности свойств хлорина е6, сообщила о результататах своего поиска фотосенсибилизатора, удовлетворяющего важнейшим требованиям ФДТ, а именно хорошей туморотропности и интенсивному поглощению в длинноволновой красной области спектра. Выбор был остановлен на моно-L-аспартил хлорине е6 (MACE), который в настоящий момент находится на завершающей стадии клинических испытаний в Японии. Одновременно в США (для японской компании Nippon Petrochemicals Company) J.Bommer и B.Burnhem заявили для патентования ряд функционализированных производных хлорина е6 и бактериофеофорбида А.

В 1994-2001 гг. в России были проведены систематические исследования тетрапиррольных макроциклов хлоринового ряда (производных хлорофилла А) с целью выявления структурно-функциональных закономерностей накопления фотосенсибилизаторов в опухоли, повышения терапевтического отношения и создания на их основе лекарственных субстанций и форм. В этот же период была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин е6. В результате были созданы фотосенсибилизаторы второго поколения - Радахлорин (Radachlorine) и Фотодитазин (Photoditazine). Препараты представляют собой 0,35% раствор для внутривенного введения и содержат композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы (с гидрированным кольцом D), основной из которых (80-90%) - хлорин е6. Радахлорин и Фотодитазин способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны в диапазоне 654-670 нм. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода - одного из основных токсических агентов, образующихся под действием света при проведении ФДТ. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флюоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Для Радахлорина и Фотодитазина характерны высокая водорастворимость и хорошая стойкость при хранении. Хранение препаратов в темноте при температуре 4?8°С не меняет их свойств в течение полутора лет.

Общие токсические свойства при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм оказываются лучше, чем у порфириновых олигомеров или сульфированных фталоцианинов, а скорости выведения препаратов из организма не сравнимы: Фотосенс и Фотогем сохраняются в организме на период более трёх месяцев против 2-х суток у водорастворимых хлориновых фотосенсибилизаторов.

Свойства Радахлорина и Фотодитазина позволяют радикально изменить саму технологию ФДТ в онкологической клинике, поскольку можно исключить этап продолжительного стационарного лечения, необходимый при использовании Фотогема или Фотосенса, заменив его однодневным стационаром или даже амбулаторным лечением. Оптимальным временем для облучения опухолей лазерным излучением в клинике можно считать 3-часовую точку (при внутривенном введении).
[наверх]