Фотодинамическая терапия
(ФДТ) представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли
фотосенсибилизатора, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию
фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки [1]. Механизм действия
ФДТ представляется следующим образом: молекула фотосенсибилизатора, поглотив
квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические
реакции двух типов. При первом типе реакций происходит взаимодействие непосредственно
с молекулами биологического субстрата, что в конечном итоге приводит к образованию
свободных радикалов. Во втором типе реакций происходит взаимодействие
возбужденного фотосенсибилизатора с молекулой кислорода с образованием синглетного
кислорода, который является цитотоксическим для живых клеток, благодаря своему
свойству сильного окислителя биомолекул. ФДТ довольно быстро нашла свое место
в онкологии и оказалась полезной в лечении больных раком различных стадий и
локализаций.
В настоящее время различными аспектами ФДТ
и тесно связанной с ней флюоресцентной диагностикой (ФД) занимаются тысячи ученых
и практикующих врачей. В начале 2003 г. в Москве был создан Центр Лазерной Медицины
«Волшебный луч». Основными направлениями деятельности Центра являются:
-
лечение методом ФДТ: онкоофтальмологических заболеваний, опухолей наружной локализации,
рака молочной железы , рака легких. В ближайшее время Центр будет готов принимать
пациентов: с локализацией опухолей в брюшной области, с онкогинекологическими
и онкопроктологическими заболеваниями, с раком поджелудочной железы;
-
разработка фотосенсибилизаторов, аппаратуры, и методик ранней диагностики эндоэкологических
интоксикаций, предраковых состояний и методов профилактики и лечения предонкологических
и онкологических заболеваний методами фотодинамической и антиоксидантной терапии;
-
разработка и внедрение модели международного экономического сотрудничества в
области фотодинамической терапии на основе информационной сети; обеспечение
клиник, центров и отдельных врачей серийной аппаратурой, фотосенсибилизаторами,
методиками лечения.
В течение последнего десятилетиявФДТзлокачественных
новообразованийбольшой интерес в качествефотосенсибилизаторов
вызывают тетрапиррольные соединения, в частности,производные ряда хлорофилла [2]. При этом одной из проблем ФДТ по-прежнему
остается повышение селективности накопления фотосенсибилизатора в опухоли,так
как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения
и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.
При синтезе тетрапирролов наблюдается тенденция к созданию
соединений сзаданными свойствами на основании
структурно-функциональных свойств. Это применимо, в частности, к конструированию
и получению новых фотосенсибилизаторов для ФДТ, характеризующихся повышенной
туморотропностью и обладающих высокой цитофототоксичностью по отношению к опухолевым
клеткам после облучения. В результате анализа большого объема экспериментальных
и клинических материалов были сформулированы основные требования к оптимальному
фотосенсибилизатору, включающие биологические (токсические и фармакокинетические),
фотофизические и химико-технологические критерии. Прежде всего это:
-
низкая темновая и световая токсичность в терапевтических дозах;
- высокая селективность
накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение
фотосенсибилизатора из кожи и эпителиальной ткани;
-
сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее
пропускание (красный и ближний ИК диапазоны);
-
оптимум между величинами квантового выхода флюоресценции и квантового выхода
интерконверсии, второй из которых определяет способность фотосенсибилизатора
к генерации синглетного кислорода (в то же время, способность фотосенсибилизатора
флюоресцировать обуславливает его диагностические возможности и облегчает контроль
накопления и выведения его из тканей);
-
высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in vivo;
- доступность
получения или синтеза, однородный химический состав;
-
хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях
и кровезаменителях;
-
стабильность при световом воздействии и хранении.
В настоящее время проводится направленный
поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов,
пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов.
При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью
не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться.
Со временем, как это принято в химиотерапии опухолей, будет создан банк препаратов
адресного спектра применения, адаптированных к определенным нозологическим и
гистологическим формам рака [3].
В Центре Лазерной Медицины «Волшебный
луч» были проведены систематические исследования тетрапиррольных макроциклов
хлоринового ряда (производных хлорофилла А) с целью выявления структурно-функциональных
закономерностей накопления фотосенсибилизаторов в опухоли, повышения терапевтического
отношения и создания на их основе лекарственных субстанций и форм. Разработана
технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных
хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлоринE6.
В результате проведенных биологических испытаний установлено, что хлориновые
тетрапиррольные фотосенсибилизаторы обладают интенсивной полосой поглощения
в длинноволновой области, оптимальным соотношением флюоресценция/интерконверсия
и проявляют на порядок большую световую токсичность, чем большинство фотосенсибилизаторов,
при отсутствии темновой токсичности. Общие токсические свойства при введении
хлориновых фотосенсибилизаторов в организм оказываются лучше, чем у порфириновых
олигомеров или сульфированных фталоцианинов, а скорости выведения препаратов
из организма не сравнимы: Водорастворимые хлориновые фотосенсибилизаторы
сохраняются в организме на период не более 2-х суток.
Свойства хориновых фотосенсибилизаторов [4] позволяют радикально изменить
саму технологию ФДТ в онкологической клинике, поскольку можно исключить этап
продолжительного стационарного лечения, необходимый при использовании Фотофрина
II, заменив его однодневным стационаром или даже амбулаторным лечением. Оптимальным
временем для облучения опухолей лазерным излучением в клинике можно считать
3-часовую точку (при внутривенном введении).
В заключение, остановимся на рассмотрении преимуществ и перспектив применения
метода ФДТ в лечении рака. Для этого следует, прежде всего, оценить распространенность
этой патологии и масштабы экономического ущерба от злокачественных новообразований.
Негативное
психогенное влияние рака ощущают все живущие на земле. Поданным Всемирной Организации Здравоохранения
в 2001 г. в мире выявлено более10
млн. новых случаев рака и более 6 млн. смертей от рака. Лидирующимилокализациями
рака в мире являются рак желудочно-кишечного тракта (ракжелудка,
пищевода, толстой и прямой кишок) и рак легкого. Вместе рак желудочно-кишечного
тракта и рак легкого составляют 47% среди 10 наиболее частых локализацийрака
и 42% всех смертельных исходов от рака в мире.
Экономический
ущерб от рака очень велик. По данным Национальногоинститута
здоровья только в США в 2001 г. он составил до 180,2биллионов
долларов.
Экономическую
эффективность применения ФДТпроще всего и нагляднее всего рассматривать на примере
наиболеераспространенных
опухолей, с одной стороны, и с учетом тех локализаций, которыедоступны, с другой.Если
при раке желудка ираке легкого выявление опухолей в начальной стадии (когда ФДТ оказываетсянаиболее
эффективной) - относительно редкое явление, и поэтому вклад ФДТ при всехее достоинствах в экономическом отношении невелик,
то при раке кожи имеется
совершенно другая, более благоприятная ситуация.
Доля
злокачественных опухолей кожи среди новообразований, подвергнутыхФДТ, составляет 65-70% как в России, так и
за рубежом, а лечебнаяэффективность достигает 100% [5].
Если
учесть возможности ФДТ при раке кожи (однократность сеанса в
амбулаторных
условиях) и сравнить их с затратами при традиционно применяемой
близкофокусной рентгенотерапии, длящейся 2-3 недели, то станет очевидным,
что
ФДТ отличается значительной экономической
эффективностью.
Аналогичная
ситуация имеется и при других наружных локализациях
злокачественных
новообразований. Сюда относятся рецидивы и внутрикожные
метастазы рака молочной железы, первичные опухоли
и многочисленные (до 60-
70%) рецидивы рака языка, слизистой полости рта, нижней губы, внутрикожныеметастазы
меланомы и других опухолей [6, 7].
Неоценимой
как в клиническом, так и в экономическом аспектах оказалось применение
ФДТ
с использованием эндоскопической
техники для восстановления просвета пищевода,
трахеи, крупных бронхов при их
сужении раковой опухолью и для лечения злокачественных новообразований
другихвнутренних
органов, в том числе с локализацией опухоли в таких труднодоступных
областях как панкреатодуоденальная зона
и общий желчный проток [8].
Таким
образом, ФДТ имеет следующие преимущества:
1.
ФДТ применяется, когда хирургическая
операция невозможна из-за тяжелых
сопутствующих заболеваний или распространенности
опухоли. ФДТ избирательно разрушает раковые клетки и не повреждает нормальные
здоровые
ткани
. Благодаря этому, после
ФДТ, когда опухоль разрушена, нормальные
клетки
при своем размножении заполняют обнажившийся при разрушении каркас
органа.
Это особенно важно при ФДТ тонкостенных и трубчатых органов(желудок,
толстая кишка, пищевод, трахея, бронхи, мочевой пузырь), т.к.
предохраняет
от образования сквозного дефекта и прободения стенки органа.Следовательно,
если у пациента имеется злокачественная опухоль, которуюнельзя
удалить хирургически, ФДТ еще может быть применена для лечения таких
опухолей.
2.
ФДТ селективна. Фотосенсибилизатор
избирательно накапливается в опухоли и
почти не задерживается в окружающих опухоль
нормальных тканях. Благодаря
этому, в процессе ФДТ при локальном облучении красным светом избирательно(селективно)
повреждается раковая опухоль, и не повреждаются окружающие
ткани.
3.
ФДТ позволяет избежать системного (общего)
воздействия на организм человека,
наблюдаемого, например, при химиотерапии опухолей. Лечение происходит только
в том месте, куда направлен свет, следовательно, организм больного не
подвергается нежелательному общему воздействию и таким образом удается
избежать всех побочных эффектов химиотерапии (тошнота, рвота, стоматит,
выпадение волос, угнетение кроветворения и т.д.).
4.
ФДТ имеет низкую стоимость. Для большинства
больных ФДТ - этонеинвазивный
или минимально инвазивный, щадящий, локальный, недорогой
метод
лечения многих разновидностей злокачественных опухолей (первичных,рецидивных, метастатических).
Министерством
здравоохранения Российской Федерациипроведен
анализ результатов применения ФДТ в Москве при
лечении
злокачественных новообразований кожи, молочной железы, слизистой
оболочки полости рта, языка, нижней губы, гортани,
легкого, пищевода, желудка,
мочевого пузыря, прямой кишки и других локализаций. В течение 1992 - 2001
гг.
было
подвергнуто лечению методом ФДТ свыше 1600 опухолевых узлов у 408
пациентов.
Большинство больных ранее лечилось традиционными методами. Этибольные были пролечены методом ФДТ по поводу
рецидивов и внутрикожных
метастазов рака после хирургического, лучевого или комбинированного лечения.
Часть
больных ранее не получала лечения из-за тяжелой возрастной исопутствующей
патологии. И наконец, части больных проведена паллиативная ФДТ
при распространенных обтурирующих раках пищевода,
кардиального отдела желудка, трахеи, крупных бронхов, толстой кишки с целью
реканализации
стенозированного органа и улучшения качества жизни.
К
настоящему времени накоплены данные динамического наблюдения в
сроки
от 2 месяцев до 9 лет. Положительный эффект ФДТ был отмечен у 94,4%
больных, включая полную резорбцию опухолей
в 56,2% и частичную - в 38,2%
случаев.
На данный момент этот новый перспективный метод лечения злокачественных
новообразований с успехом используется в России, разрабатываются новые
фотосенсибилизаторы и источники света для ФДТ и флюоресцентной диагностики
опухолей. Для
инициации
интереса к этому новому, перспективному, недорогому методу лечения рака, а теперь
уже можно смело сказать, и целого ряданеопухолевых
заболеваний, необходимы тематические семинары и специальные школы для подготовки
врачей.
Литература
1.
Spikes J.D.
The origin and the meaning
of the term “photodynamic” (as used in “photodynamic” therapy, for example)
// J. Photochem. Photobiol. – 1991. - Vol. 9. - P. 369-374.
2.
Stranadko E.Ph.,
Ponomarev G.V., Meshkov V.M. et al.
The first experience of Photodithazine clinical application for photodynamic
therapy of malignant tumors. In Optical Methods for Tumor Treatment and Detection:
Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, T.J.Dougherty, Editor
// Proc. SPIE. – 2000. - Vol. 3909 (2000). – P. 138-144.
3.
Reshetnikov A.V.,
Shvets V.I., Ponomarev G.V. In Advances of Porphyrin Chemistry, O.Golubchikov,
Editor // St.Petersbourg: Research Institute for Chemistry of St.Petersbourg
State University. - 1999. - Vol. 2. - Chapter 4. - P. 70-114.
4.
Ivanov A.V., Reshetnikov
A.V., Ponomarev G.V.
One more PDT application
of chlorine e6. In Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms
and Techniques in Photodynamic Therapy IX, T.J.Dougherty, Editor // Proc. SPIE.
-2000. - Vol. 3909 (2000). P. 131-137.
5.
Riabov M.V., Stranadko
E.Ph., Volkova N.N.
Photodynamic therapy
of locally spread basal-cell skin cancer // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol.
6, № 1. – P. 18-24.
6.
Vakulovskaya E.G.,
Shental V.V.
Photodynamic
therapy and fluorescent diagnosis of patients with breast cancer using domestic
photosensitizers // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol. 6, № 1. – P. 25-27.
7.
Markichev N.A.,
Geinitz A.V., Yeliseenko V.I., Stranadko E.Ph. et al.
Photodynamic therapy
of tongue malignant tumors // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol. 6, № 1. – P.
13-17.
Stranadko E.Ph.,
Meshkov V.M., Vasilenko Yu.V. et al.
Photodynamic therapy of the major papilla duodeni // J. Laser Medicine. – 2002.
– Vol. 6, № 1. – P. 9-13.
